Årets Nobelprisvinnare i medicin har revolutionerat behandlingen av cancer med immunterapi,

    0
    17

    som innebär att en av fem patienter med spridd hudcancer kan botas. Men hälften av patienterna med metastaserad malignt melanom blir inte hjälpta av den nya behandlingen. Forskare på Sahlgrenska Cancer Center och i Melanomteamet på Sahlgrenska Universitetssjukhuset försöker tillsammans förstå varför immunterapi har så varierad effekt på olika patienter.

    Nobelpristagare 2018, James P. Allison och Tasuku Honjo.

    Utanför Sahlgrenska Cancer Center sänker sig mörkret efter en strålande vacker höstdag. Strålande är också de resultat som nåtts med hjälp av de immunterapier som årets Nobelpristagare i medicin James P. Allison och Tasuku Honjo tagit fram. De båda forskarna arbetade med var sitt protein, som kallas CTLA-4 och PD-1. Proteinerna sitter på ytan på de immunceller som kallas T-celler, där de hämmar immuncellernas förmåga att känna igen och angripa cancerceller. Med hjälp av antikroppar lyckades de båda nobelpristagarna bromsa dessa hämmande proteiner och därigenom blev det fart på immuncellernas förmåga att döda cancercellerna. Immunterapin, som också kallas checkpoint-terapin, var född.

    – När vi såg de kliniska resultaten av immunterapi insåg vi att vi måste utveckla de djurmodeller vi använde i vår forskning, säger Jonas Nilsson, professor, forskare och föreståndare på Sahlgrenska Cancer Center.

    En aggressiv hudcancer

    Lisa Nilsson pipetterar för att starta enzymatiska reaktioner. I bakgrunden syns doktoranden Elin Forsberg.

    Jonas är också gruppledare för Sahlgrenska Translational Melanom Group, SATMEG, som samlar en rad forskare och läkare som forskar på melanom på Sahlgrenska sjukhuset och Sahlgrenska Cancer Center. Spridd malignt melanom är en aggressiv hudcancer, som historiskt sett haft hög dödlighet. Tidigare avled 70 procent av patienterna inom ett år från diagnos. Men när immunterapi med checkpoint-antikroppar introducerades revolutionerades behandlingen.

    På Sahlgrenska Cancer Center för Lisa Nilsson, som driver forskargruppens labbverksamhet, över små volymer av enzymer från ett rör till ett annat för att starta enzymatiska reaktioner.

    – Vi arbetar med att försöka ta fram nya behandlingar mot spridd melanom och cancer i bukspottkörteln. Att aktivera immunförsvaret är bästa sättet att åstadkomma bot men immuncellerna behöver hjälp, säger hon.

    Lisa är klar med enzymerna och visar Jonas hur det går med de senaste cellodlingarna. Hon beskriver hur immunförsvaret får hjälp genom att man försvagar tumörcellerna eller stärker immuncellernas förmåga, eller kombinerar båda strategierna.

    Identifierar skillnader

    – För att ta reda på vilka typer av hjälp immunsystemet hos en given patient bör få utvecklar vi individanpassade djurmodeller och startar kliniska prövningar i patienterna. Dessa djurmodeller är världsledande, säger Jonas Nilsson:

    – Vi håller på att bygga upp en levande biobank där melanompatienter kan kopplas samman med en mus som blir en slags avatar för patientens cancersjukdom. Musen bär på den kombination av immunsystem och cancer som patienten har. Det är viktigt inte minst för de patienter som inte får effekt av immunterapierna.

    Forskaren Suman Mitra och professor Jonas Nilsson står och konfererar medan Suman centrifugerar prover och startar en ChIP-assay.

    Forskare över hela världen försöker finna lösningar på varför immunterapi är så effektivt för personer med spridd elakartad hudcancer men saknar effekt på hälften av patienterna? Vad skiljer dessa grupper åt ur ett immunologiskt perspektiv?

    – Det är dessa skillnader vi arbetar med att identifiera, säger Max Levin, som är läkare och forskare på onkologen Sahlgrenska.

    Alla erbjuds behandlingen

    Max Levin och kollegan Sara Bjursten diskuterar röntgenbilder från en patient med hjärnmetastaser som haft god effekt av antikroppar mot CTLA-4 och PD-1. ”Patienten fick flera autoimmuna biverkningar, men metastaserna slutade växa och nu mår patienten utmärkt”, säger Sara Bjursten.

    I sitt projekt studerar Max tillsammans med sin kollega Sara Bjursten just kopplingar mellan biverkningar och effekt av immunterapi. Eftersom man aktiverar immunsystemet kan patienten få kraftiga autoimmuna reaktioner. Detta tyder på att det finns gemensamma mekanismer bakom autoimmuna reaktioner och tumörhämmande effekt.

    – Vårt mål är att identifiera dessa mekanismer med fokus på patientens T-celler i immunförsvaret. Vi samlar in blod, hud- och tumörbiopsier, avföring och urinprov på patienterna. I cell- och djurförsök studerar vi sedan hur autoimmuna reaktioner är kopplat till behandlingssvar, säger Sara.

    Idag erbjuds i princip alla patienter immunterapi trots att hälften inte får någon effekt. Det saknas nämligen biomarkörer som kan avgöra om behandlingen kommer att få effekt eller inte.

    – Vi utför även en avancerad kartläggning av patientens tarmflora, som har en viktig roll i immunsystemet. Tidigare studier visar att det finns en koppling mellan tarmflora och respons på immunterapi, säger Max.

    Projektet kräver många olika kompetenser, och Max och Sara samarbetar därför med forskare på Sahlgrenska reumatologen och Sahlgrenska Cancer Center, med Chalmers, biotechföretaget Metabogen och Wallenberglaboratoriet.

    Svårbehandlade levermetastaser av ögonmelanom

    ”Beroende på behandling tar det ungefär en timme. Det går att kombinera PD-1hämmare med CTLA-4hämmare. På patienter med melanom blir effekten störst om man blockerar båda proteinerna samtidigt”, säger Lars Ny som tillsammans med doktoranden Henrik Jespersen visar hur behandlingen går till.

    På Sahlgrenska onkologen visar överläkaren och docenten Lars Ny och ST-läkaren och doktoranden Henrik Jespersen, hur det går till när patienterna får immunterapi. Med sin bakgrund som klinisk farmakolog och ansvarig för prövningsenheten har Lars Ny lång erfarenhet av kliniska prövningar. Han är sektionschef för Melanomteamet och ansvarar för den kliniska delen av forskningen i SATMEG. Han arbetar med den mycket svårbehandlade sjukdomen ögonmelanom, där cancern först uppstår inne i ögat och sen sprids, oftast till levern. I projektet arbetar han tillsammans med Jonas för att karakterisera ögonmelanom, eftersom dessa patienter idag inte blir hjälpta av immunterapi med enbart checkpoint-hämmare. Forskarna  provar också att kombinera PD-1hämmare med en så kallad HDAC hämmare, för att se om immunterapi då kan få bättre effekt även för ögonmelanom.

    – Vår förhoppning är att HDAC hämmaren ska omprogrammera dolda cancerceller så att de blir synliga för immuncellerna och på så vis göra att immunterapin verkar, säger Lars Ny.

    Hittills provar 27 patienter den här formen av behandling. Första fasen är klar och en rapport håller på att färdigställas för publicering.

    Kan radera cancer

    Vad anser då melanomforskarna om immunterapierna så här långt? De tycks överens om att immunterapierna betytt mer för melanompatienter än någon tidigare behandling.

    – Vi slipper jobba från noll, hos en del patienter kan vi radera cancern och för andra kan vi åtminstone förlänga livet. Jag ser immunterapier som en bas för ytterligare behandling, säger Jonas.

    – Eftersom resultaten är så bra kommer man att fortsätta utveckla immunterapierna tills man når bot, säger Lars.

    – Jag tror att immunterapi kommer att fungera även i cancer där man inte ser någon effekt idag, säger Max.

    Lars Ny och Max Levin.

    De traditionella behandlingsalternativen strålning, cytostatika, operation samt målinriktade behandlingar står också till buds, men används allt mindre.

    Även om spridd cancer fortfarande är en sjukdom där många patienter dör, känns arbetet meningsfullt, anser de.

    – Vårt engagemang och kunskap gör skillnad för patienter och anhöriga. Vi jobbar för att de ska få en så bra behandling och omhändertagande som möjligt, säger Lars Ny.

    – Drivkraften är att flytta fram kunskapsläget och att patienter i Västra Götaland ska få så modern behandling som möjligt, avslutar Jonas Nilsson.

    Fakta

    • Cirka 4000 personer får malignt melanom i Sverige varje år. Av dem får mellan 500 och 600 en spridd sjukdom.
    • Sahlgrenska Cancer Center är en centrumbildning på Medicinareberget. SATMEG, Sahlgrenska Translational Melanoma Group, är ett samarbete mellan Jonas och Lisa Nilssons laboratorium, kirurgen Roger Olofsson Bagge och onkologerna Lars Ny och Ulrika Stierner. Melanomteamet på Jubileumskliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Onkologen, består av Lars Ny, Ulrika Stierner, Sara Bjursten, Henrik Jespersen och Max Levin. Max driver egen forskargrupp på Wallenbergslaboratoriet och är inte medlem i SATMEG, som han dock samarbetar med.
    • För mer info: www.satmeg.se

    TEXT OCH FOTO: ANNA REHNBERG

    LEAVE A REPLY

    Please enter your comment!
    Please enter your name here